1Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario La Paz -IdiPAZ. Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España. *Autor de correspondencia: Antonio J. Carcas antonio.carcas@uam.es
Palabras claves: Farmacogenética, implementación, genotipado anticipado. Recibido 23 de mayo, 2016; Aceptado 28 de mayo, 2016; Publicado 02 de junio, 2016. Copyright: © 2016 Authors. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited. Editor: Jesús Frías Iniesta. Citar como: Borobia AM., Carcas AJ., Implementación de la farmacogenética en la práctica clínica: hacia las estrategias de genotipado anticipado. IBJ Clinical Pharmacology 2016 1(1):e0002. Fuentes de financiación: El autor declara que no hubo o ha habido subvención(es) involucrada(s) en el apoyo de este trabajo. Conflictos de intereses: Antonio J. Carcas Sansuán es el fundador y editor jefe de Iberoamerican Journals (IBJ). Alberto M. Borobia es editor ejecutivo de IBJ Clinical Pharmacology.
Perspectiva: Implementación de la farmacogenética en la práctica clínica: hacia las estrategias de genotipado anticipado
Los importantes avances realizados en los últimos
años en el campo de la genética y la genómica han
abierto la puerta a conocimientos y técnicas con un
gran potencial de mejorar el diagnóstico y tratamiento
de las enfermedades, dando paso al concepto de
medicina personalizada. En lo que se refiere al
tratamiento farmacológico estos conocimientos
prometen dar un importante impulso a la
individualización de la farmacoterapia: “el fármaco
más adecuado a la dosis apropiada al paciente
adecuado”. El desarrollo de las técnicas genéticas en
los últimos lustros ha permitido dar un salto cualitativo
y cuantitativo en la investigación, ha impulsado el
crecimiento de la literatura a un ritmo exponencial y ha
generado un enorme crecimiento en el conocimiento de
los factores genéticos que permiten explicar una parte,
muy relevante en algunos casos, de la variabilidad en la
respuesta a los fármacos. Esto ha permitido que la
farmacogenética y la farmacogenómica se hayan
establecido como disciplinas de gran importancia en el
conocimiento médico. El efecto terapéutico de un
fármaco va a depender de un largo camino que
involucra procesos farmacocinéticos y
farmacodinámicos, que a su vez pueden estar regulados
por otros sistemas fisiológicos o patológicos. En todos
estos procesos intervienen proteínas, enzimas,
receptores, transportadores, entre otros, cuya expresión
está codificada genéticamente. Estos genes pueden
presentar variantes que pueden codificar productos con
diferente grado de actividad o función, lo que en
definitiva afectará el grado de actividad del fármaco
(en términos de eficacia o de seguridad). Atendiendo a
este esquema parece claro que las variaciones genéticas
podrían constituirse en marcadores que nos permitirán
predecir la respuesta farmacológica según estén o no
presentes y su interrelación con otros marcadores.
En los últimos años diversos grupos y organismos
han publicado sistemas de evaluación de las
evidencias, guías, revisiones sistemáticas y
evaluaciones para diferentes fármacos o patologías.
Va r i o s c o n s o r c i o s a n i v e l i n t e r n a c i o n a l p r e t e n d e n
compilar y evaluar la ingente cantidad de información
farmacogenética existente, así como orientar a la
comunidad médica sobre la utilización de esta
información. Dentro de estos consorcios se encuentra
“The Pharmacogenomics Knowledge Base
(PharmGKB)”, que recopila y ordena información
farmacogenética basándose en un sistema de pirámide
de conocimiento con varios niveles de evidencia. Es la
primera base de datos “post-genómica” y actualmente
incluye información propia y de otros consorcios,
como “The Clinical Pharmacogenetics Implementation
Consortium (CPIC)” que elabora guías de aplicación
clínica de la farmacogenética que son publicadas tras
revisión por pares en la revista Clinical Pharmacology
and Therapeutics (1). La tabla 1, de acuerdo a
PharmGKB, señala los fármacos para los que existe
una recomendación por parte del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC),
el Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) o
ambos.
Tam b ié n l a s ag e ncias r e gu la d ora s d e
medicamentos, tanto la Food and Drug Administration
(FDA) con la Agencia Europea de Medicamentos
(EMA), incluyen información farmacogenética en las
fichas técnicas de ciertos medicamentos. Así, podemos
encontrarnos desde mera información sobre la relación
genotipo-fenotipo (“Informative PGx”) hasta
advertencias que obligan a realizar determinados
biomarcadores antes del inicio de un tratamiento
(“Genetic testing required”). Esta información, así
como el número de fármacos que la incluyen, es
heterogénea entre las distintas agencias reguladoras, tal
como se recoge en la página “Drug Labels” de
PharmGKB.
Dentro de esta corriente de desarrollo de la
farmacogenética se han detectado importantes barreras
para la implementación y aplicación de la información
farmacogenética en la práctica clínica habitual. Aunque
no faltan ejemplos de aplicación rutinaria de esta
información (2-7), lo cierto es que la gran mayoría de
la información disponible no se aplica de manera
generalizada. Las razones detectadas en la literatura
para este estado de cosas incluyen la falta de acuerdo
sobre las evidencias necesarias para implementar un
biomarcador, la falta de formación en las técnicas
farmacogenéticas y su interpretación y las limitaciones
presupuestarias y organizativas necesarias dentro de los
sistemas sanitarios.
Hasta el momento se han realizado diversas
aproximaciones a la implementación de la
farmacogenética en la práctica clínica:
A. Modelo caso-a-caso. En este modelo la decisión
de ordenar una prueba genética es individualizada
y se basa en la decisión de utilizar un fármaco
influido por una o varias variaciones genéticas
específicas. Una ventaja es que el resultado de la
prueba genética va ser aplicada, ya que la
decisión de ordenar la prueba genética está
vinculada a la prescripción y es utilizada como
una covariable junto con otras características del
paciente en el manejo del fármaco. El mayor
inconveniente es el coste de las determinaciones y
la poca rapidez para estar disponible, lo que lo
hace impracticable con frecuencia. Aunque se han
desarrollado determinaciones para su realización
“a pie de cama”, esta aproximación está limitada
a unos pocos casos (8).
B. Modelo de genotipado anticipado (9). Esta
alternativa supone la obtención de la información
genética at initio, de manera que estaría
disponible cuando el paciente es evaluado y
tratado. Actualmente el desarrollo de “arrays”
permite determinar un número elevado de
mutaciones cuyo impacto en la terapéutica es
Perspectiva: Implementación de la farmacogenética en la práctica clínica: hacia las estrategias de genotipado anticipado
seguro o probable, dada la información
disponible. Esta técnica es factible para cada
paciente que entra en el sistema de atención de
salud debido a su bajo coste y la información
estaría disponible antes de cualquier decisión de
prescripción. Una aproximación de este tipo,
mediante el desarrollo de un “Array” con
variantes de 225 genes se ha puesto en marcha en
el St. Jude's Hospital (10) y otros autores han
desarrollado proyectos similares de genotipado
anticipado (11,12). Más recientemente esta
aproximación ha dado un paso más y un grupo de
USA ha planteado el proyecto eMERGE-PGx
(13), un proyecto colaborativo de
farmacogenotipado anticipado integrado en la
historia clínica electrónica. Nuestro grupo
(Hospital Universitario La Paz) ha puesto en
marcha una estrategia similar gracias al desarrollo
de un “Array” (PharmArray®) para la
determinación de 192 variantes en 57 genes y que
se utiliza de manera rutinaria para algunos casos
determinados (Azatioprina/6-Mercaptopurina-TPMT,Acenocumarol-CYP2C9/VKORC1/APOE/
CYP4F2, Anti-VHC-IL28b,…) (14).
Estas dos estrategias para la implantación de las
técnicas farmacogenéticas tienen ventajas e
inconvenientes desde el punto de vista práctico, ético y
económico, dependientes de la situación de cada centro
o sistema de salud. En este momento la estrategia
“caso-a-caso” es claramente la adoptada
mayoritariamente en la práctica clínica (v.gr, abacavir).
Sin embargo, la situación está cambiando de manera
rápida conforme se introducen las técnicas de
genotipado amplio (Arrays, por ejemplo) y la
secuenciación masiva. El coste de estas técnicas es
cada vez más bajo y se acerca cada vez más al coste del
genotipado dirigido, con la ventaja de disponer de la
información cuando se necesita y de la obtención de
una mayor cantidad de información relevante (actual y
futura) para el paciente.
Ta b l a 1 . Fármacos para los que existe una recomendación por parte del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium
(CPIC), el Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) o ambos.
abacavir allopurinol aripiprazole
amitriptyline atazanavir atomoxetine
azathioprine carbamazepine carvedilol
capecitabine desipramine clozapine
citalopram fluvoxamine esomeprazole
clomipramine ivacaftor flecainide
clopidogrel peginterferon alfa-2a flupenthixol
codeine peginterferon alfa-2b gliclazide
doxepin rasburicase glimepiride
escitalopram simvastatin haloperidol
fluorouracil trimipramine irinotecan
imipramine warfarin lansoprazole
mercaptopurine
metoprolol
nortriptyline mirtazapine
paroxetine
moclobemide
phenytoin propafenone
ribavirin
olanzapine
sertraline omeprazole
tacrolimus
oxycodone
tegafur pantoprazole
thioguanine
phenprocoumon
rabeprazole
risperidone
tamoxifen
tolbutamide
tramadol
venlafaxine
voriconazole
zuclopenthixol
Al contrario de la iniciativa eMERGE-PGx, que farmacogenética en la práctica clínica, el uso clínico de
pretende una implementación en numerosos centros la técnicas farmacogenéticas en España parece mucho
que ya utilizan de forma amplia la información más limitado y la aproximación de un genotipado
Perspectiva: Implementación de la farmacogenética en la práctica clínica: hacia las estrategias de genotipado anticipado
prácticamente universal parece más lejana en nuestro
medio. Sin embargo, ante la clara expectativa de que la
obtención de la información genética será cada vez más
barata y accesible, nuestro grupo plantea evaluar la
viabilidad del genotipado anticipado para una serie de
patologías concretas, o “poblaciones de riesgo” para las
cuales la información genética pueda ser de utilidad de
acuerdo a la información, recomendaciones y guías
previamente mencionadas. Esta estrategia permitirá
aplicar la información genética de manera inmediata en
aquellas situaciones con más evidencias e ir
incorporando nuevos marcadores conforme se van
generando las evidencias.
Así pues, nuestra expectativa es que en un futuro
inmediato la implementación de la farmacogenética
avance hacia la estrategia del genotipado anticipado en
“poblaciones de riesgo”, dadas las ventajas que se han
mencionado.
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