1 Departamento de Neonatología. Hospital Universitario La Paz, Madrid. España. 2Departamento de Neonatología. Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid. España. 3Departamento de Neonatología. Hospital Universitario Hospital Quirón Salud Madrid y Quirón Salud San José, Madrid. España.
4Departamento de Estadística. Hospital Universitario La Paz, Madrid. España.
Correspondencia: María Carmen Bravo. Departamento de Neonatología. Hospital Universitario La Paz, Madrid. España. Paseo de la Castellana, 261. 28046. Madrid. Email: mcarmen.bravo@salud.madrid.org. Tfno: +34917277416
Patent ductus arteriosus (PDA) is a common condition of preterm infants and it is associated to significant morbidity and mortality. The best therapeutic option for PDA closure remains controversial. Necrotizing enterocolitis (NEC) and bowel spontaneous perforation have been observed in those infants who received pharmacologic treatment of PDA. Conventional treatment of PDA consists on 3 daily doses of intravenous (iv) ibuprofen in bolus 10-5-5 mg/kg/day. Recently, it has been shown that intravenous continuous infusion of ibuprofen (10-5-5 mg/kg/day) seems to be more efective for PDA closure than the convencional treatment with iv bolus. Our group demonstrated in a recent pilot study that the Echocardiographically guided trearment, EchoG, of PDA when it is compared with the convencional treatment, is feasible and reduces the number of ibuprofeno doses. Thus, EchoG treatment potentially reduces the adverse events associated to ibuprofen (i.e lower rate of NEC in the experimental group). This multicenter study will evaluate whether the combination of both experimental therapies (EchoG and iv continuous infusion) reduces the incidence of bowel adverse events (NEC and bowel spontaneous perforation) as compared with EchoG and iv ibuprofen bolus.
El ductus arterioso persistente (DA) es una entidad frecuente en el recién nacido prematuro y se asocia a morbilidad y mortalidad. Aún existe controversia sobre cuál es el mejor tratamiento para su cierre. Los niños con DA que reciben tratamiento farmacológico presentan con mayor frecuencia que el resto de niños prematuros, enterocolitis necrotizante (ECN) o perforación intestinal aislada (PIA). En el momento actual, el tratamiento convencional del DA consiste en la administración de ibuprofeno (IB) intravenoso, iv, en bolo lento en 3 dosis diarias 10-5-5 mg/ kg/día. Recientemente, se ha observado que el tratamiento con IB en perfusión continua iv durante 3 días 10-5-5 mg/kg/ día, parece ser más eficaz para cerrar el DA que el tratamiento convencional durante 3 días con la misma dosis pero en bolo iv lento. Dicho tratamiento experimental redujo la incidencia de ECN asociada. Nuestro grupo demostró en un ensayo piloto previo que el tratamiento guiado con ecocardiografía, EchoG del DA con IB iv comparado con el tratamiento convencional, permite disminuir el número de dosis al paciente. El tratamiento EchoG presenta así una potencial reducción de los efectos secundarios asociados a la medicación, esto se tradujo en una tendencia a presentar menor incidencia de ECN en el grupo experimental. Con este ensayo clínico multicéntrico se pretende testar la hipótesis de que la combinación de 2 tratamientos experimentales, la utilización de IB en perfusión continua y EchoG, reduce la incidencia de efectos secundarios digestivos frente al tratamiento también guiado por ecocardiografía pero en bolo lento iv.
Keywords: Ductus arteriosus, ibuprofen, necrotizing enterocolitis, echocardiography. / Ductus arterioso, ecocardiografía, ibuprofeno, enterocolitis necrotizante.
Recibido 22 de octubre, 2018 Aceptado 21 de febrero, 2019 Publicado 5 de junio, 2019.
Copyright: © 2019 Authors. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited. Editor: Alberto Borobia Cite as: Bravo MC., Sánchez R., Blanco AI., Moral MT., López M, Cabañas F., Mosqueda R., Dorronsoro I., Sánchez L., López P., Madero R., Pellicer A. Ensayo clínico aleatorizado para evaluar dos pautas de administración del ibuprofeno en el tratamiento del ductus arterioso persistente eco-guiado. IBJ Clin Pharmacol 2019 1(1):e0012. DOI: 10.24217/2530-4984.19v1s1.00012 Funding: PI16/00644: Convocatoria AES 2016, regulada mediante la Resolución del Instituto de Salud Carlos III. XXIII Ayuda a la Investigación de la MM. Código del protocolo: IBU24h-EchoG / Código EudraCT: 2016-002974-11 Competing Interests: The authors declare no conflicts of interest.
El ductus arterioso persistente (DA) aunque es una enfermedad rara a nivel poblacional (<5:10.000 habitantes) es una entidad que se asocia a una alta morbilidad y mortalidad. Aún existe controversia sobre cuál es el mejor tratamiento para su cierre. Los niños con DA que reciben tratamiento farmacológico presentan con mayor frecuencia que el resto de niños prematuros, enterocolitis necrotizante (ECN) o perforación intestinal aislada (PIA), sin que se sepa si esta asociación se debe al DA en sí mismo, a los fármacos que se utilizan para su cierre o a la propia inmadurez de los pacientes. En el momento actual, el tratamiento convencional del DA consiste en la administración de un ciclo de ibuprofeno (IB) intravenoso (iv), que consiste en la administración en bolo lento de 1 dosis diaria del fármaco con una
pauta de dosificación 10-5-5 mg/kg/día durante 3 días
consecutivos. En el caso en que el DA no se cierre con el primer ciclo de IB, puede utilizarse un segundo ciclo del fármaco siguiendo el mismo esquema. Existen 2 aspectos claves que podrían mejorar el cuidado de los niños prematuros que reciben tratamiento médico para el
cierre del DA: incrementar la eficacia terapéutica de los
tratamientos utilizados y reducir los efectos secundarios asociados a la medicación. Se ha ensayado recientemente el tratamiento con IB
iv en perfusión continua durante 3 días con una dosis inicial de 10 mg/kg/día seguida de 5 mg/kg/día en las 48h siguientes (dosis total acumulada 20 mg/kg). Este tratamiento experimental fue más eficaz para cerrar el
DA que el tratamiento convencional con la misma dosis pero en bolo (administración iv lenta en 15 min) en un ensayo clínico realizado sobre 111 niños prematuros (1). Sorprendentemente, el IB en perfusión continua fue más
eficaz en la población más inmadura, que es aquella con
mayor tasa de fracaso terapéutico y más vulnerable a los
efectos secundarios de la medicación. Hasta la fecha no ha sido esclarecido el efecto que el DA o su tratamiento ejerce en el territorio esplácnico. La ECN es una enfermedad devastadora en la población de niños prematuros y se asocia a mortalidad, displasia broncopulmonar, retinopatía de la prematuridad, leucomalacia periventricular e infección nosocomial
(3). Existen estudios epidemiológicos que sugieren una
relación entre el DA y la ECN (4). Se ha observado que
existe una disminución del flujo sanguíneo en el tronco
celíaco a partir del tercer día de vida en presencia de DA (5). Existe discusión sobre la asociación de la ECN o PIA y los fármacos que se utilizan para cerrar el DA. La tasa global de ECN en los pacientes prematuros se encuentra
entre el 4-12%, siendo esta incidencia del 8-12% en el
grupo de recién nacidos prematuros que presentan DA y que reciben IB para su cierre (1,6). El único ensayo clínico realizado hasta la fecha con IB en perfusión iv continua consiguió una reducción en la incidencia de ECN
que rozó el límite de la significación estadística, cuando se comparó con el tratamiento convencional (8,9% vs 0%)
(p=0,057) (1).
También se ha intentado reducir la probabilidad de efectos secundarios asociados al uso de IB realizando tratamiento
ecocardiográficamente guiado (EchoG) del ductus,
consistente en la administración de una primera dosis del fármaco, siendo indicadas las dosis sucesivas en función
de los hallazgos ecocardiográficos. Este tratamiento
experimental, comparado con el convencional, demostró
que el número de dosis recibida fue significativamente inferior (6). Además, el tratamiento experimental EchoG presentó menor incidencia de ECN (2% en grupo EchoG y 19% en tratamiento convencional, p=0,3) (6). La tercera
estrategia que podría reducir los efectos secundarios potencialmente asociados a la medicación utilizada para
cerrar el DA es la identificación precoz de individuos
genéticamente predispuestos al fracaso terapéutico,
o aquéllos más vulnerables a desarrollar efectos adversos.
En este sentido se han identificado polimorfismos
genéticos en niños en los que el tratamiento médico fracasó y en los que fue necesario el cierre quirúrgico (7).
También se han identificado polimorfismos relacionados con la ECN (8). Otros polimorfismos involucrados en el metabolismo del ibuprofeno también podría influir en el perfil de seguridad de este fármaco (9). La identificación
precoz de niños genéticamente predispuestos al fracaso del tratamiento médico o al desarrollo de ECN asociada al tratamiento del DA sería extremadamente útil, ya que en ellos, probablemente, el tratamiento quirúrgico sería la primera opción terapéutica.
Este ensayo clínico pretende evaluar si el tratamiento
ecocardiográficamente guiado del ductus arterioso
persistente con IB en perfusión iv continua es capaz de reducir la incidencia de ECN o PIA al compararlo con el
tratamiento ecocardiográficamente guiado con bolos iv
lento.
Estudio aleatorizado y ciego, multicéntrico nacional,
anidado en la red de Salud Materno-Infantil y Desarrollo
(red SAMID). La inclusión de pacientes se realizará en los hospitales: Hospital La Paz de Madrid, Hospital Quirón Salud Madrid y Hospital Doce de Octubre. El ensayo clínico que se detalla a continuación se ajustará a la normativa vigente en relación a los ensayos clínicos con
medicamentos de uso humano, (Real Decreto 1090/2015,
de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos).
El tratamiento del ductus arterioso es controvertido y se
siguen buscando alternativas terapéuticas con mejor perfil de eficacia y seguridad que el tratamiento convencional.
Con este ensayo clínico se pretende, en primer lugar, reducir la incidencia de ECN y PIA que se asocian a mortalidad y retraso en el desarrollo, limitándose la tasa de intervenciones abdominales por estas indicaciones.
En segundo lugar, también se pretende aumentar la
eficacia del IB para el cierre del DA. Esto tendrá como
consecuencia inmediata la disminución del número de cirugías para el cierre del DA en los recién nacidos prematuros. La intervención quirúrgica de estos pacientes está asociada a mayor tasa de mortalidad y morbilidad tales como enfermedad pulmonar crónica, retinopatía de la prematuridad y retraso en el neurodesarrollo. Por último,
la identificación precoz de individuos genéticamente
predispuestos al fracaso terapéutico con IB o susceptibles a presentar con mayor frecuencia efectos secundarios graves, contribuiría a individualizar el tratamiento del DA y poder seleccionar pacientes candidatos a cierre quirúrgico como primera opción terapéutica.
Los recién nacidos prematuros con menos 33 semanas de edad gestacional y DA ≥ 1,5 mm con decisión de iniciar
tratamiento farmacológico cuyos representantes legales
firmen el consentimiento informado serán aleatorizados a recibir IB en perfusión iv continua y EchoG (grupo A)
o IB en bolo iv lento y EchoG (grupo B), siempre que no
presenten alteraciones congénitas graves, cardiopatías congénitas o contraindicación para la administración de IB [oligoanuria, sangrado intraventricular reciente grave (HIV grado III o infarto hemorrágico periventricular
extenso), creatinina sérica >1,5 mg/dl o sospecha clínica
de isquemia intestinal]. Se utilizará el preparado comercial Pedea ®
(OrphanEurope, Paris, France), 5mg/ ml.
En el momento de la inclusión de los pacientes, se recogerá una muestra de DNA desde un frotis de epitelio
yugal para estudio de polimorfismos: TFAP2B (rs987237)
y EPAS1 (rs1867785), que son genes que se expresan en el músculo liso del DA y juegan un papel crucial en el cierre del mismo en modelos animales. Ambos genes participan en el proceso de transcripción que regula el desarrollo del músculo liso en el tejido ductal (7).
También se estudiarán polimorfismos relacionados con la ECN: el C-1625 G en la región promotora del gen MD-2, que se ha asociado con ECN graves; y el polimorfismo en la región codificante del gen GM2A, rs1048719 (G>A), en el exón 1 (8). Por último, se estudiarán polimorfismos
involucrados en el metabolismo del ibuprofeno que podría
influir en el perfil de seguridad de este fármaco (CYP2C9, el CYP2C8, CYP3A4 y CYP2C19) (9).
Grupo A: Administración de IB EchoG en perfusión iv
continua con una pauta de dosificación 10-5-5 mg/kg/día. Grupo B: Administración de IB EchoG en bolo lento iv con una pauta de dosificación 10-5-5 mg/kg/día.
En ambos grupos de estudio, el tratamiento con
ibuprofeno se realizará EchoG (10,11), lo que significa
que una vez administrada la primera dosis del fármaco, se evaluará con ecocardiografía la persistencia del ductus antes de administrar las dosis sucesivas. De esta forma, en
aquellos casos en los que no se observe flujo ductal con
ecocardiografía, no se administrarán las siguientes dosis de ibuprofeno.
Evaluaciones basales en el momento de la inclusión
• Análisis de polimorfismos genéticos.
Evaluaciones de seguimiento
• Cumplimiento de los procedimientos especificados para
cada visita (ver tabla 7, Tabla de procedimientos).
Ecocardiogramas Se harán todas las correspondientes por indicación clínica y además se realizarán:
(investigadores).
• Ecocardiografías de control tras la finalización del ciclo
de tratamiento: se reevaluará y se decidirá la necesidad de continuar con el tratamiento (nuevo ciclo) 24h después
de la última dosis. La confirmación del cierre se realizará
según práctica clínica habitual por un cardiólogo.
Estudio genético Una vez aceptado el consentimiento informado por los padres o tutores se recogerá con dos hisopos dos muestras
de la mucosa bucal. Se utilizará un kit comercial para tal fin. Se enviarán los hisopos al Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) en el Hospital
Universitario La Paz donde se procederá a hacer la extracción del ADN. Se guardarán dos alícuotas. Una se destinará al Instituto de Nutrición y Tecnología de los
Alimentos “José Mataix” para determinación de
polimorfismos genéticos mediante TaqMan® Probe. Se analizarán los polimorfismos TFAP2B (rs987237) y EPAS1 (rs1867785) y el C-1625 G en la región promotora del gen MD-2, así como el gen GM2A, rs1048719 (G>A) en el exón 1. Y otra alícuota de ADN se mantendrá en el INGEMM para la determinación de los polimorfismos del CYP2C9 (alelos 2 y 3), CYP2C8 (alelos 2 y 3) y los UGTs
1ª y 2B, por tecnología OpenArray (ClinPharmArray®). Además, se cumplimentará el apartado correspondiente del CRD en cada etapa del estudio.
Analíticas Las analíticas tanto basales como de control, se harán según protocolo de cada Unidad de Neonatos y particularidades de cada paciente. Las analíticas para
evaluar función renal a través de la creatinina y las gasometrías son de petición rutinaria en pacientes neonatos.
Incidencia de ECN o PIA, definida como la presencia de
neumatosis intestinal, neumoperitoneo, o aire en vena porta.
Variables perinatales:
Variables ecocardiográficas:
Previo al tratamiento:
Variables cardiorrespiratorias:
Previo a cada una de las dosis:
Variables de evaluación de Eficacia:
• Fracaso terapéutico, definido como la presencia de DA ≥ 1,5 mm 24-48 horas después de finalizar hasta un
máximo de 6 dosis de ibuprofeno (2 ciclos completos).
Variables Genéticas:
edad postmenstrual.
por ecocariografía ≥ 60% de la presión sistémica, una
vez iniciado el tratamiento con ibuprofeno asociado a deterioro respiratorio.
ALEATORIZACIÓN Y ENMASCARAMIENTO
Se realizará una lista de asignación aleatoria de los pacientes para evitar sesgos de asignación, para aumentar la probabilidad de que las características conocidas y desconocidas de los pacientes (características
demográficas y basales, entre otras) se distribuyan de
forma equilibrada entre los dos grupos de estudio, así como para aumentar la validez de las comparaciones estadísticas entre los grupos de tratamiento. Una vez se obtenga el consentimiento, los pacientes serán asignados a cada grupo de tratamiento mediante un sistema de números aleatorios, según el programa de aleatorización preparado por la Unidad de Bioestadística del Hospital
La Paz. Se utilizará una aleatorización estratificada por edad gestacional (< 28 semanas y ≥28 semanas) y centro
hospitalario. En cada centro hospitalario y en cada estrato se asignarán
aleatoriamente los pacientes en una proporción 1:1 a cada grupo de estudio. Una enfermera de neonatología que participará en el
ensayo clínico pero que no se encargará del cuidado del recién nacido, preparará la medicación del estudio, de acuerdo a un código preestablecido con un aspecto externo indistinguible para el IB y el suero glucosado al
5%. Para garantizar el ciego, los pacientes asignados al grupo A recibirán un bolo iv de suero glucosado al 5% en
15 min que irá seguido de la infusión continua de IB a 0,1
cc/h y los pacientes del grupo B recibirán el bolo iv de IB
en 15 min que irá seguido de la infusión continua de suero
glucosado al 5% a 0,1 cc/h.
Tabla 1. Calendario y programación de procedimientos
Se evaluará con ecocardiografía la necesidad de administrar una segunda tanda de tratamiento con IB tras completar el ciclo de tres dosis en cada uno de los grupos. La decisión de iniciar una segunda tanda de tratamiento
de 3 dosis, será decidido por el médico responsable
del paciente en función de la información clínica y
ecocardiográfica que presente al finalizar la primera
tanda de tratamiento. En caso de decidir iniciar un nuevo ciclo terapéutico, seguirá el mismo esquema terapéutico al que fue aleatorizado (intervención A o B). El médico responsable del cuidado del recién nacido será quien decida si existe indicación de cirugía en caso de fracaso del tratamiento médico del DA.
El manejo del paciente se realizará según el protocolo vigente en la respectiva unidad a la que pertenezca. Se recomienda la restricción hídrica y evitar el uso de furosemida.
La incidencia en el Hospital La Paz de ECN o perforación intestinal aislada en los recién nacidos que habían recibido
IB entre 2010 y 2015 osciló entre un 8-9% según el año de estudio. Por tanto, para reducir la incidencia del 9% al 0,1% con un poder estadístico del 80% y una p<0,05, sería
necesario incluir 180 pacientes, 90 niños por grupo de estudio. El período de reclutamiento tendrá una duración de 24 meses.
Los datos se analizarán con el paquete estadístico SPSS
25.0 ® y SAS 9.1.3 ® para Windows (Cary, NC, USA). Se diseñará una base de datos que refleje exactamente el
contenido del cuaderno de recogida de datos (CRD), en la que se establezca la matriz de entrada de datos con los rangos o valores posibles, así como las diferentes reglas de coherencia entre variables. Se controlará la calidad de la información recibida mediante la realización de un análisis exploratorio orientado a la detección de valores discrepantes, fuera de rango o ausentes. El análisis exploratorio también informará respecto a la distribución de las principales variables a estudiar y orientará sobre posibles transformaciones. El análisis de datos se realizará basándose en intención de tratamiento. Se presentarán estadísticas descriptivas resumen de las variables cuantitativas incluyendo: número de niños en el grupo, media (m), desviación típica (DE), mediana (M), mínimo,
máximo y cuartiles 25% (Q25) y 75% (Q75). Para los
datos categóricos, se presentarán las distribuciones de frecuencia (absoluta y relativa). Las características
demográficas y antecedentes se resumirán por grupo de
estudio para evaluar la comparabilidad de los grupos de tratamiento en el momento basal. Las comparaciones entre variables cuantitativas continuas se realizarán principalmente mediante pruebas paramétricas, utilizando la t de Student. En caso de tamaño muestral menor de
30 individuos, la significación estadística en este tipo de
análisis se obtendrán mediante pruebas no paramétricas,
Kruskal-Wallis o U de Mann-Whitney. El análisis de
frecuencias entre variables cualitativas se realizará mediante la prueba de la Chi cuadrado o el test exacto de Fisher, en caso de tamaño muestral inferior a 20. Cuando se utilice la Chi cuadrado se aplicará en todos los casos la
corrección de Yates. Todas las pruebas serán consideradas bilaterales y se definirán valores estadísticamente significativos si p<0,05. Se realizará un análisis
intermedio sin abrir el ciego tras 1 año de reclutamiento
para analizar si existen diferencias significativas entre
ambos grupos de estudio.
El tratamiento del ductus arterioso es controvertido y se
siguen buscando alternativas terapéuticas con mejor perfil de eficacia y seguridad que el tratamiento convencional.
Con este ensayo clínico se pretende, en primer lugar, reducir la incidencia de ECN y PIA que se asocian a mortalidad y retraso en el desarrollo, limitándose la tasa de intervenciones abdominales por estas indicaciones. En segundo lugar, también se pretende aumentar la
eficacia del IB para el cierre del DA. Esto tendrá como
consecuencia inmediata la disminución del número de cirugías para el cierre del DA en los recién nacidos prematuros. La intervención quirúrgica de estos pacientes está asociada a mayor tasa de mortalidad y morbilidad tales como enfermedad pulmonar crónica, retinopatía de la prematuridad y retraso en el neurodesarrollo. Por último,
la identificación precoz de individuos genéticamente
predispuestos al fracaso terapéutico con IB o susceptibles a presentar con mayor frecuencia efectos secundarios graves, contribuiría a individualizar el tratamiento del DA y poder seleccionar pacientes candidatos a cierre quirúrgico como primera opción terapéutica.
Los autores agradecen a la red SAMID (RD12/0026/004) su consejo científico.
INVESTIGADOR COORDINADOR
Dra. María Carmen Bravo Laguna Servicio de Neonatología Hospital Universitario La Paz Paseo de la Castellana, 261
Madrid - 28046 e-mail: mcarmen.bravo@salud.madrid.org
INVESTIGADORES COLABORADORES
Dra. Adelina Pellicer Servicio de Neonatología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Dra. Marta Ybarra
Servicio de Neonatología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Dra. Paloma López Servicio de Neonatología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Dra. Laura Sánchez Servicio de Neonatología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Dra Rebeca Sánchez Servicio de Neonatología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Dra Ana Isabel Blanco Servicio de Neonatología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Dr. Fernando Cabañas* Servicio de Neonatología. Hospital Quirón Salud Madrid y Quirón Salud San José Dra. Manuela López Azorín Servicio de Neonatología.
Hospital Quirón Salud Madrid y Quirón Salud San José
Dr. Izaskun Dorronsoro
Servicio de Neonatología. Hospital Quirón Salud Madrid y Quirón Salud San José Dra. María Teresa Moral** Servicio de Neonatología. Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid Dra. Rocío Mosqueda Servicio de Neonatología. Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid
* IP del Hospital Quirón Salud Madrid y Quirón Salud
San José ** IP del Hospital Universitario Doce de Octubre
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