Pharmacol 2017 1(1):e0010. Funding: The authors declare no funding involved.

Competing Interests: The authors declare no conflicts of interest.

INTRODUCCIÓN

La información sobre la seguridad de un medicamento

recogida en la ficha técnica, se encuentra en el apartado

4.8. “Reacciones adversas al medicamento” (RAM) y

recoge el conocimiento previo de las reacciones adversas

del medicamento y se usa en la atribución de la causalidad

de un medicamento mediante un algoritmo de causalidad, en el ítem que evalúa el conocimiento previo de la reacción adversa. En el caso que abordamos, una sospecha

de DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) en un paciente ingresado en la UCI, crítico y polimedicado, el conocimiento previo de un determinado efecto adverso y el hecho de que se incluya en la ficha técnica es relevante para poder llegar a un diagnóstico

etiológico adecuado. El DRESS es una reacción adversa medicamentosa

cutánea grave que puede comprometer la vida del paciente. Clínicamente se caracteriza por fiebre, erupción

cutánea y afectación de al menos un órgano interno.1

Este entidad ha tenido diferentes denominaciones a lo largo de los tiempos, la primera publicación se realizó en 1937, entonces se denominó dermatitis exfoliativa con la administración de sulfanilamida.1 La primera publicación de esta entidad asociado a medicamentos antiepilépticos aromáticos fue en 1968,2 entonces se llamó síndrome de hipersensibilidad, pseudolinfoma

o síndrome pseudolinfoma,3 por los hallazgos de adenopatías y linfocitos atípicos en el paciente. Este nombre se ha mantenido hasta publicaciones del año 2011,4 aunque ya contábamos con el término utilizado actualmente (DRESS) que se tomó en 1996 al observarse que los hallazgos más frecuentes en estos pacientes son eosinofilia, rash cutáneo y compromiso de órganos

internos.

La implicación de los medicamentos antiepilépticos aromáticos como causa de esta entidad: carbamazepina, fenobarbital, mefenitoína, fenitoína o difenilhidantoína, está bien establecida. Sólo en PubMed.gov hasta 2017 se encuentran 45 publicaciones relacionadas con el DRESS por fenitoína (búsqueda “pseudolymphoma” AND “phenytoin”, todos los campos, fecha 06/09/2017). Aunque en el RegiSCAR el antiepiléptico aromático que más frecuentemente produce casos de DRESS es la carbamazepina, en el caso del programa de farmacovigilancia del Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario La Paz, el más frecuente es la

fenitoína.5 Debido a la variabilidad de las manifestaciones clínicas

el diagnóstico es un reto y se alcanza tras la exclusión

de otras entidades.1 La escala de valoración diagnóstica

que utilizamos para valorar un potencial caso de DRESS es la escala de Kardaun, que clasifica los casos en definitivo, probable, posible o excluido teniendo en cuenta los siguientes ítems: Temperatura ≥ 38ºC, presencia de adenopatías, eosinofilia, linfocitos atípicos, afectación de la piel, afectación de órganos, tiempo de resolución, pruebas analíticas que descarten otras causas (serologías/ PCR/hemocultivos, VHA, VHB, VHC, VEB, CMV, Mycoplasma, Chlamydia, ANA) (Tabla 1)6. RegiSCAR es un registro multinacional de reacciones adversas cutáneas severas que investiga los factores de riesgo y el mecanismo de DRESS. Los criterios de inclusión de

RegiSCAR para un potencial caso de DRESS son rash cutáneo, fiebre >38ºC, adenopatías en al menos dos localizaciones, afectación de al menos un órgano interno y alteraciones analíticas (linfocitosis/linfopenia, eosinofilia

o plaquetopenia), de los cuales se deben cumplir 3. 3

La mortalidad estimada de DRESS se encuentra entre un

10-40% y las causas incluyen necrosis hepática, shock, hemorragia pulmonar u otras disfunciones de órganos

internos. Los pacientes pueden desarrollar secuelas a largo plazo, como enfermedades autoinmunes y fallo permanente de órganos internos, siendo la secuela más frecuente en pacientes jóvenes las enfermedades tiroideas autoinmunes, mientras que en pacientes ancianos es el fallo renal con necesidad de hemodiálisis.1

Aunque generalmente hay afectación cutánea, siendo esta la manifestación más visible, las alteraciones hematológicas, sobre todo eosinofilia, y la implicación de órganos internos son las afectaciones más grave, y por tanto las más importantes. 3

MATERIAL Y MÉTODOS

Nos encontramos con un caso de un varón de 46 años ingresado en UCI por HSA y hematoma subdural agudo tras politraumatismo, polimedicado y con múltiples complicaciones, en tratamiento con fenitoína para la profilaxis de crisis convulsivas, presentando a al ingreso fiebre con repercusión hemodinámica, por lo que se inicia tratamiento empírico con amoxicilina/clavulánico que se sustituye a las 72 horas por cefepime y linezolid. Tras aislarse S.hominis resistente a linezolid se sustituye por daptomicina.. A los diez días de ingreso el paciente presentó rash cutáneo de predominio en brazos, axilas e ingles y fiebre. Desde el servicio de Medicina Intensiva realizaron una interconsulta al servicio de Farmacología Clínica por sospecha de DRESS para establecer los medicamentos sospechosos a retirar inmediatamente.

Se investigó la línea temporal objetivándose en primer lugar elevación de eosinófilos y monocitos (día índice, seis días del ingreso), y posteriormente elevación de enzimas hepáticas y leucocitosis con neutrofilia (siete días del ingreso). Se revisaron las prescripciones durante el ingreso, encontrándose 4 fármacos sospechosos (cefepima, fenitoína, linezolid y metamizol administrado desde el inicio), tras lo cual se procedió a aplicar el algoritmo del SEFV (Sistema Español de Farmacovigilancia)7 (Tabla 2), ya que no contamos con un algoritmo específico para el diagnóstico de causalidad de

DRESS.

El algoritmo del SEFV considera varios factores para determinar la relación de causalidad en sospechas de reacciones adversas a medicamentos: secuencia temporal adecuada, conocimiento previo, efecto de la retirada del fármaco, efecto de reexposición al fármaco sospechoso, existencia de causas alternativas, factores contribuyentes que favorecen la relación de causalidad y exploraciones complementarias (Tabla 3). 7

Teniendo en cuenta el amplio conocimiento que se tiene de la implicación de los antiepilépticos aromáticos, incluida la fenitoína en la etiología del DRESS, era de esperar que la información sobre esta reacción adversa grave se encontrara recogida en el apartado 4.8 de la ficha técnica de la fenitoína, para lo cual se consultaron las fichas técnicas en la página web de la AEMPS (Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios).8

Asimismo se consultó la legislación española y europea en

materia de farmacovigilancia e información de seguridad

Tabla 3. Puntuación obtenida en los medicamentos sospechosos

aplicando el algoritmo SEFV

de medicamentos: -La legislación sobre garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios en el Real Decreto Legislativo 1/2015 de 24 de julio, que tiene como objetivo dotar de una mayor seguridad jurídica a una regulación que se ha caracterizado por una continua sucesión de normas que han completado o modificado, de forma muy dispar el texto original de la ley 29/2006 del 26 de julio, encontramos con referencia a la

información sobre seguridad.9 -La legislación de farmacovigilancia de medicamentos

de uso humano en el Real Decreto 577/2013 de 26 de

julio.10 -Los artículos 7 y 10 del Real Decreto 1345/2007 por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos, sobre los fármacos genéricos y los medicamentos cuyos principios activos tienen un uso médico bien

establecido.11 -La lista de referencia europea (EURD), pública desde abril de 2012, es una lista de principios activos

medicamentos acreditado. Además, el paciente/familiar ha dado su consentimiento para la publicación del caso.

RESULTADOS

En la consulta realizada en las fichas técnicas de la fenitoína se observó que en la ficha técnica de Epanutin 100mg (autorizado el 16 de marzo de 1968, con renovación de la autorización el 16 de marzo de 2008)

se encontraba recogido el DRESS como una reacción adversa.13 Sin embargo en la ficha técnica del último genérico de fenitoína comercializado, Fenitoína G.E.S 50mg/ml (autorizado el 29 de mayo de 2003, con última renovación en mayo de 2008), la fenitoína disponible en el hospital, no se encontraba recogido el DRESS en la

información sobre RAM.14

Al aplicar el algoritmo del SEFV7 en este caso, los cuatro fármacos sospechosos obtuvieron la misma puntuación en todos los apartados excepto en el de conocimiento previo, que se puntúa de la siguiente manera:

-La información sobre la reacción adversa se recoge en

el apartado 4.8 de la ficha técnica: +2 puntos.

-Hay estudios de cohortes, casos-controles o ensayos

clínicos postautorización: +2 puntos.

-Hay al menos 1 caso publicado: +1 punto.

La puntuación obtenida en el Algoritmo se encuentra en la tabla 2. Fenitoína, recibiría dos puntos en el apartado de conocimiento previo si consultamos la ficha técnica de Epanutin, sin embargo, si se consultara únicamente la ficha técnica de Fenitoína G.E.S se podría llegar a una conclusión errónea, aplicando una puntuación de 1 punto en lugar de 2, lo que adjudicaría a la fenitoína la misma causalidad condicional (+2, no relacionado) en lugar de posible (+3, relacionada) que al resto de fármacos sospechosos. El caso ha sido notificado el Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid, número de notificación 13-608205.

En el Real Decreto Legislativo 1/2015 de 24 de julio encontramos, con referencia a la información sobre seguridad, que el expediente para la autorización de un

medicamento constará de toda la documentación relativa

a información sobre el medicamento, siendo el solicitante

o titular de una autorización el responsable de la exactitud de los documentos y datos presentados, proporcionando información escrita suficiente sobre su identificación, indicaciones y precauciones. No aportar, las entidades o personas responsables, cualquier información que estén obligados a suministrar por razones sanitarias, técnicas, económicas, administrativas y financieras se considera

como infracción leve.9

El Real Decreto 577/2013 de 26 de julio, con referencia a la farmacovigilancia, dice que el TAC deberá presentar los IPS, con el formato acordado en la Unión Europea, incluyendo resúmenes sobre los beneficios y los riesgos, contemplando los resultados de todos los estudios, con una valoración de su posible impacto sobre la autorización de comercialización. La frecuencia y fecha de presentación de IPS se establece en las condiciones de autorización de comercialización del medicamento.

Para armonizar los IPS de medicamentos con el mismo principio activo o la misma combinación de principios activos, las fechas de presentación podrán modificarse y armonizarse de acuerdo a una fecha de referencia de la UE. La evaluación única se realizará de forma armonizada entre los países de la UE. La evaluación final del informe se adoptará en el seno del PRAC, que emitirá

una recomendación.10 En concordancia con los artículos

7 y 10 del Real Decreto 1345/2007 quedan exentos de presentar IPS los medicamentos autorizados como genéricos y los medicamentos cuyos principios activos tienen un uso médico bien establecido, salvo cuando en la lista de referencia europea (lista EURD) se indique, para determinados principios activos, la necesidad de presentar IPS de medicamentos genéricos, o cuando la AEMPS o la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMA) lo requiera, basándose en problemas de datos de farmacovigilancia o en ausencia de IPS del principio activo.10,11,12

En la lista EURD la fenitoína tiene una frecuencia de presentación de IPS cada 13 años, siendo la última publicación en octubre de 2012, fecha de inicio público de la EURD, y la próxima fecha de presentación del siguiente IPS será en agosto de 2025.12

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

El momento más importante que sigue a la detección de

una RAM grave es la retirada de todos los medicamentos

sospechosos. En el caso de un paciente crítico polimedicado no es una decisión baladí. Además, la

evaluación de la causalidad de los eventos adversos es

importante en la evaluación de los perfiles beneficio / riesgo de los medicamentos.15 Desde el trabajo inicial de Irey en 1976,16 se han propuesto muchos métodos para evaluar la relación causal entre un evento adverso y un medicamento tomado por un paciente. La mayoría de estos métodos pertenecen a una de tres categorías: experto juicio clínico,17 enfoque probabilístico,18 y los algoritmos de causalidad.19 Ninguno de los métodos propuestos o utilizados todavía se han validado o comparado con un método de referencia.20 El juicio experto tiene en cuenta todas las variables y datos relevantes del caso pero presenta alta subjetividad, falta de estandarización y pobre reproductividad. El enfoque probabilístico es difícil de llevar a cabo en la práctica clínica. Los algoritmos de causalidad son útiles en la práctica clínica, ya que se basan principalmente

en árboles de decisión o en la evaluación sucesiva de

criterios que dan como resultado una puntuación total respecto de las categorías de probabilidad. Cuando los algoritmos se comparan con el juicio clínico experto, los algoritmos de causalidad presentan los niveles más altos de concordancia observada, sensibilidad alta (cercana al 100%) y valor predictivo positivo, pero baja especificidad (no más del 37,5%) y valores predictivos

negativos. Todos los medicamentos tomados durante las

ventanas de exposición deben ser registrados (incluyendo la cronología de la ingesta, la dosis, la indicación y el curso clínico después de la suspensión del fármaco). Una

cronología sugestiva es aquella en la que el medicamento se inicia menos de seis meses antes y se detuvo menos de 14 días antes del día de índice.1 Establecer el día

índice es imprescindible para una adecuada relación temporal de los medicamentos. En el DRESS este día índice se considera en el primer día en que se producen los síntomas o signos prodrómicos (eosinofilia, fiebre, linfadenopatía o compromiso visceral), o en su ausencia, el día de aparición del rash. Los primeros signos, como la afectación hematológica, puede estar presentes hasta 28 días antes; signos y síntomas como fiebre, linfadenopatía, prurito, el síndrome gripal, o dolor de la piel pueden ser evidentes 2 semanas antes.3 Estos síntomas prodrómicos son de suma importancia para diferenciar la eosinofilia asintomática del síndrome DRESS y predecir su

severidad.3 La fenitoína es una de las causas más frecuentes de

DRESS en el Hospital Universitario La Paz, sin embargo este efecto adverso no se encuentra incluido en el apartado

4.8 de la ficha técnica de la formulación disponible en el

hospital. Esto podría llevar a puntuar erróneamente el apartado de conocimiento previo en la aplicación del algoritmo del SEFV, ya que los algoritmos tienen una baja especificidad20 cuando los medicamentos tienen una misma línea temporal y poca información de seguridad (como sucede en el linezolid, metamizol y cefepima), por tanto, es muy importante que encontremos una correcta información sobre la seguridad del fármaco en su ficha técnica.

El listado EURD intenta actualizar la información de

seguridad de medicamentos antiguos con el mismo

principio activo incluyendo los genéricos, sin embargo, no se ha conseguido, ya que al menos la información sobre la fenitoína no está homogeneizada en el apartado 4.8.

Reacciones adversas.

Además según los principios generales de la EMA a seguir en la preparación de la FT de los productos genéricos, híbridos o biosimilares, el contenido de la FT de cada uno de estos productos debe incluir todos los aspectos importantes de forma coherente con el contenido incluido en la FT del producto de referencia, excepto para las indicaciones o las formas de dosificación todavía protegidas por la ley de patentes. El solicitante debe justificar cualquier diferencia en la información que propone para la FT con la FT del producto de referencia.21

En conclusión, la fenitoína es uno de los medicamentos que más frecuentemente produce DRESS, sin embargo, esta RAM grave no aparece en el apartado 4.8.

Reacciones adversas de al menos una de las formulaciones

de este medicamento. La lista EURD no ha conseguido homogeneizar la información de las fichas técnicas de todas las formulaciones de fenitoína, a pesar de que la EMA ha establecido los principios para la elaboración de la FT de los productos genéricos, híbridos biosimilares.

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